近期热点方向介绍 | 细胞焦亡

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细胞凋亡（Apoptosis）是最经典的细胞死亡方式，但随着研究的不断深入，很多细胞死亡现象并不能用细胞凋亡来解释，于是又报道发展了一些新的细胞死亡机制，包括程序性坏死等等。细胞焦亡（Pyroptosis）便是非经典细胞凋亡通路的一种，是炎症细胞的一种程序性坏死机制。那么细胞焦亡的机制是怎样的？如何研究细胞焦亡？如何开展细胞焦亡相关的circRNA研究？

1.什么是细胞焦亡？

细胞焦亡的概念最早是在2001年由Cookson和Brennan提出，用于描述炎症细胞中的一种Caspase-1依赖的细胞死亡方式。但从已知的细胞焦亡机制来看，最早发现相关分子机制和通路可以追溯到1990年[1]。但很长一段时间内，细胞焦亡的机制一直没有非常重要的进展。直到2015年，北京生命科学研究所（NIBS）的邵峰院士报道在细胞焦亡过程中会伴随Caspase切割GSDMD的过程，切割后的GSDMD会在细胞膜上形成孔洞，导致IL-1β，IL-18等炎症因子的释放[2, 3]。至此，细胞焦亡的机制才得以研究清楚。

图1 细胞焦亡发现历程 （[1]）

Caspase家族有11种成员，按其作用途径可划分为两类：一类是细胞凋亡途径相关的Caspase酶（包括Caspase-2，Caspase-3，Caspase-6，Caspase-7，Caspase-8，Caspase-9，Caspase-10），另一类是炎症相关的Caspase（包括Caspase-1， Caspase-4，Caspase-5，Caspase-11）。细胞焦亡属于炎症性死亡途径，按激活机制，可分为Caspase-1依赖和不依赖两种途径。两种途径都是通过切割GSDMD后形成N端游离的肽段，这一肽段会诱导细胞形成孔道并导致细胞破裂，释放胞质成分。两种途径都能同时诱导IL-1β和IL-18的前体进行切割，形成成熟的IL-1β和IL-18。不同的只是是否直接激活Caspase-1。

图2 细胞焦亡的机制 （[4]）

2.如何研究细胞焦亡？

细胞焦亡的机制中GSDMD的切割，IL-1β和IL-18前体的切割成熟和释放是关键信号，因此证明所诱发的细胞死亡方式是否为细胞焦亡，需要几个关键的实验证据：

1.  GSDMD的切割 （Western检测）

2. Caspase的激活，主要是Caspase-1，Caspase-4，Caspase-5，Caspase-11。（Western检测）

3.  IL-1β和IL-18前体的切割成熟和释放 （Western，ELISA等）

4. 细胞形态学检测

5. 染色质完整性检测 （TUNEL等）

3.近期细胞焦亡相关的研究报道

目前已经在多种疾病中发现有细胞焦亡相关的通路有关，包括感染性疾病，代谢性疾病，动脉粥样硬化，肿瘤等等，感兴趣的可以查阅相关的文献。下面我将选两篇近期发表的细胞焦亡的重要论文，简单介绍细胞焦亡的研究进展：

3.1

Science：ESCRT膜修复系统是细胞焦亡过程的补救机制

2018年11月23日，Science发表了一篇细胞焦亡机制相关的重要研究论文，报道细胞发生焦亡激活的时候，胞内钙离子流会因为GSDMD孔道而发生变化，细胞以此为信号，募集ESCRT复合物进行损伤膜系统的修复。抑制ESCRT-III可显著提高细胞焦亡的比例[5]。本文的报道发现了一种内源的细胞焦亡过程中的补救机制，是细胞焦亡机制的重要进展。

3.2

Nature：化疗药物通过Caspase-3切割GSDME诱导细胞焦亡

2017年5月1日，Nature发表了邵峰院士的一项重要研究成果，报道发现化疗药物诱导Caspase-3切割GSDME，实现细胞凋亡向细胞焦亡的转变。被Caspase-3切割后的GSDME的N端多肽也可以形成孔道，最终导致炎症性细胞因子的释放。GSDME在正常组织中有一定的表达水平，但经常在肿瘤细胞中表达沉默。GSDME敲除小鼠对一些化疗药物（如顺铂）诱发的组织损伤具有一定的抵抗能力[6]。本文的工作首次发现了细胞凋亡的执行者Caspase-3切割GSDMD同家族的另一成员GSDME，可以实现细胞凋亡-细胞焦亡的转变。

总结而言，细胞焦亡是一种不同于细胞凋亡的新型细胞死亡机制，通过Caspase酶切割GSDMD或GSDME后释放的N端小肽形成孔道，导致细胞内物质的释放和细胞破裂。从已发表的文章来看，细胞焦亡与很多人类疾病有一定的相关性，因此是很好的课题研究切入点。这个机制过程中circRNA是怎样变化的？有没有circRNA参与细胞焦亡的调控过程？这些都是值得思考的问题。

参考文献：

1.Xia, X., et al., The role of pyroptosis in cancer: pro-cancer or pro-"host"? Cell Death Dis, 2019. 10(9): p. 650.

2.Shi, J., et al., Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death. Nature, 2015. 526(7575): p. 660-5.

3.Ding, J., et al., Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family. Nature, 2016. 535(7610): p. 111-6.

4.Zhaolin, Z., et al., Role of pyroptosis in cardiovascular disease. Cell Prolif, 2019. 52(2): p. e12563.

5.Ruhl, S., et al., ESCRT-dependent membrane repair negatively regulates pyroptosis downstream of GSDMD activation. Science, 2018. 362(6417): p. 956-960.

6.Wang, Y., et al., Chemotherapy drugs induce pyroptosis through caspase-3 cleavage of a gasdermin. Nature, 2017. 547(7661): p. 99-103.

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